大量基因组关联研究（GWAS）显示，神经炎症，尤其是小胶质细胞功能异常，是迟发性阿尔茨海默病（late-onset Alzheimer’s disease, LOAD）的核心致病因素之一。尽管多种 LOAD 遗传风险基因在小胶质细胞中高度富集，但这些基因如何在分子层面相互关联并共同推动疾病进展，长期以来仍缺乏系统性解释。
2026 年 2 月 2 日，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛院士团队在 Immunity（IF = 26.3）在线发表题为 “Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse proinflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors” 的研究论文，系统阐明了 INPP5D–RIPK1 信号轴在调控小胶质细胞炎症稳态及神经退行性疾病中的关键作用。
从遗传风险基因到炎症调控核心：INPP5D 的稳态调节功能
迟发性阿尔茨海默病主要影响 65 岁以上人群，其遗传风险位点中相当一部分与小胶质细胞功能密切相关。其中，INPP5D（SHIP1）是 LOAD 的重要常见风险基因之一，但其在中枢免疫稳态中的作用机制尚不清楚。
该研究发现，INPP5D 的 N 端 SH2 结构域可直接结合 RIPK1 在 Tyr383 位点的磷酸化修饰，从而抑制 RIPK1 激酶活性，限制炎症信号的异常放大。这一分子机制为小胶质细胞维持免疫稳态提供了关键“制动装置”。
INPP5D 缺陷激活 RIPK1，诱导多重促炎通路
研究进一步表明，当小胶质细胞中 INPP5D 功能缺失时，会发生细胞自主性的 RIPK1 激活，进而引发一系列炎症反应，包括：
1.多种 LOAD 风险基因的显著上调
2.促炎细胞因子、补体系统及活性氧（ROS）相关因子的转录增强
3.TLR–MyD88、NLRP3 炎症小体、Gasdermin D 和 ZBP1 等多条促炎信号通路被系统性激活
在与人类阿尔茨海默病高度相关的小胶质细胞亚型中，研究人员还鉴定到明显受 RIPK1 调控的小胶质细胞转录组特征，进一步验证了该信号轴的疾病相关性。
连接阿尔茨海默病与 ALS 的关键一环：神经元 TDP-43 病理
值得注意的是，该研究不仅聚焦阿尔茨海默病，也为 AD 与肌萎缩侧索硬化症（ALS）之间的共病机制提供了重要线索。两种疾病均存在显著的小胶质细胞功能异常，并共享 TDP-43 蛋白病理特征，但其诱发机制长期未明。
在本研究中，团队利用人源运动神经元模型系统评估了小胶质细胞炎症状态对神经元病理的影响。其中，部分实验采用了由易赛腾生物提供的高一致性人源成熟运动神经元 MN203。该模型在体外能够稳定呈现神经退行性疾病相关表型，为解析炎症-神经元互作提供了可靠的人源实验基础。
研究结果显示，小胶质细胞 INPP5D 缺陷可通过非细胞自主方式，在衰老背景下促进 RIPK1 依赖性的神经元 TDP-43 病理形成，并进一步导致：
1.神经元丢失
2.运动功能障碍
3.与 AD–ALS 共病相关的进行性神经退行改变
从“危险信号”到“保护信号”：炎症调控的新治疗逻辑
综合来看，INPP5D 在小胶质细胞中充当着炎症强度的“细胞内变阻器”：在正常状态下抑制 RIPK1 过度激活，维持中枢免疫稳态；而当该调控失衡时，慢性炎症被放大，最终推动衰老相关神经退行性疾病的发生发展。
该研究不仅深化了对 LOAD 遗传风险基因功能的理解，也为靶向 RIPK1、重塑小胶质细胞炎症状态的干预策略提供了重要理论依据，并凸显了高质量人源神经元模型在解析复杂神经免疫互作中的关键价值。
研究团队
本研究由中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任 袁钧瑛院士 担任通讯作者，博士后 解醒醒 为第一作者。
论文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00036-1
