北京时间2026年9月，浙江大学脑科学与脑医学学院马欢教授团队在国际权威期刊《Neuron》发表研究论文“A miR-10a-5p–γCaMKII axis links periphery-to-brain signaling to cognitive vulnerability during female midlife”。
该研究聚焦女性中年期认知衰老这一重要科学问题，揭示了一条连接外周器官与大脑神经元的全新分子通路：随着女性进入中年期，外周脾脏中的miR-10a-5p水平升高，并可通过外周—脑信号传递影响脑内神经元；进入神经元后，miR-10a-5p抑制γCaMKII，进一步扰乱神经元线粒体钙稳态和能量代谢，导致神经元衰老相关改变，并增加认知功能受损风险。
值得关注的是，浙江大学马欢团队在该项研究中使用了宁波易赛腾生物科技有限公司（Ecyton Biotech）基于直接转分化技术建立的人源胆碱能基底前脑神经元（BFCN）模型，包括正常人来源及阿尔茨海默病（AD）患者来源的BFCN。
这一合作进一步体现了具备真实年龄和疾病病理特征的人源神经元模型在解析人类神经退行性疾病机制、验证关键分子通路以及开展转化研究中的价值。
从“女性活得更久”到“为什么未必活得更健康”
女性平均寿命通常高于男性，但寿命优势并不意味着健康寿命同样延长。女性在生命后期面临更高的阿尔茨海默病及相关认知障碍疾病负担，因此，“女性为什么活得更久，却可能在更长的生命阶段经历衰弱和认知功能下降”，一直是衰老与神经退行性疾病研究的重要科学问题。
马欢团队首先利用人类组织转录组数据，对包括大脑、脾脏在内的多个主要器官进行分析，发现女性在中年阶段出现更加明显的衰老相关分子变化。这一发现提示，大脑衰老可能并非完全由脑内因素独立驱动，而是可能受到外周器官年龄相关变化的影响。研究团队随后将目光聚焦于miRNA。
找到一条“外周—大脑”的衰老信号通路
研究发现，miR-10a-5p在中年雌性小鼠的脾脏和大脑中同步升高，而雄性小鼠中并未出现相同的年龄相关变化。进一步研究显示，位于X染色体上的RNA结合蛋白RBMX可能参与这一过程。随着年龄增长，女性脾脏中的RBMX表达发生变化，并促进成熟miR-10a-5p的稳定与积累，使其在外周逐渐升高。更重要的是，研究团队发现：外周产生的miR-10a-5p可以影响脑内水平。外周注入标记的miR-10a-5p后，可以在大脑皮层检测到相关信号；而在外周抑制miR-10a-5p，即使抑制分子本身不能有效穿过血脑屏障，也能够降低脑内miR-10a-5p水平。这些结果支持了一个重要观点：大脑衰老并非一座“孤岛”，外周器官产生的年龄相关信号可以参与调控脑内神经元状态。
外周信号如何让神经元“掉电”？
研究团队进一步锁定了miR-10a-5p的重要靶点——γCaMKII。γCaMKII不仅参与神经元信号转导，还定位于神经元线粒体，并参与维持神经活动与线粒体能量供应之间的耦联。当miR-10a-5p升高后，γCaMKII受到抑制，神经活动诱导的线粒体钙信号减弱，进而出现：线粒体膜电位下降；活性氧增加；神经元衰老相关表型增强；神经元功能受到影响。而恢复γCaMKII水平，则能够部分逆转上述变化。因此，研究建立了一条较为完整的机制链：女性中年期 → 外周RBMX/miR-10a-5p升高 → miR-10a-5p进入/影响脑内 → 抑制γCaMKII → 神经元线粒体稳态受损 → 神经元衰老及认知脆弱性增加。
Ecyton人源BFCN模型为研究提供重要人源细胞验证体系
在这一研究过程中，Ecyton基于直接转分化技术建立的人源BFCN模型被用于相关机制研究。BFCN，即Basal Forebrain Cholinergic Neurons，基底前脑胆碱能神经元，是与学习、记忆及阿尔茨海默病密切相关的重要神经元亚型。
与传统依赖诱导多能干细胞（iPSC）分化获得的神经元不同，Ecyton的人源直接转分化BFCN模型能够直接将成熟体细胞重编程为目标神经元，在保留供体年龄相关特征的同时，避免经历完整的多能性状态。
本研究中使用了：正常人来源BFCN + AD患者来源BFCN。为研究关键分子通路在人源神经元中的作用提供了更加贴近人类生理及疾病背景的实验体系。尤其对于阿尔茨海默病等具有明显年龄依赖性的神经退行性疾病而言，“年龄”本身就是疾病生物学的重要组成部分。因此，能够保留供体年龄及疾病相关特征的人源神经元模型，有望成为连接基础机制研究与疾病转化研究的重要桥梁。
从“看见衰老”到“干预衰老”
这项研究的另一个重要意义，是提出了潜在的转化路径。研究显示，女性中年期血液中的miR-10a-5p已经出现升高。这意味着，与直接观察大脑相比，血液这一更加容易获得的样本，未来可能成为观察女性脑衰老状态的重要窗口。与此同时，研究发现，针对外周miR-10a-5p进行干预，即使干预分子本身难以进入大脑，也可能通过降低外周信号而影响脑内miR-10a-5p水平。在进一步的实验中，抑制miR-10a-5p能够恢复γCaMKII水平、改善神经元衰老相关改变，并减轻AD模型中的相关病理和认知功能异常。由此，一个值得进一步探索的转化路径逐渐清晰：血液检测 → 风险识别 → 外周靶点干预 → 神经元保护 → 认知功能保护。
人源真实病程模型，推动神经退行性疾病研究从“模型”走向“人”
对于阿尔茨海默病等神经退行性疾病而言，动物模型能够帮助研究人员回答许多重要问题，但人类疾病具有复杂的年龄、遗传背景、细胞类型及病理异质性。
因此，建立能够更加真实反映人类疾病特征的人源神经元模型，是推动神经退行性疾病基础研究和药物研发的重要方向。
Ecyton长期聚焦于直接转分化人源神经细胞及真实病程疾病模型，已建立包括BFCN在内的多种疾病相关人源神经细胞模型，并进一步构建基于真实疾病表型的药物筛选、药效评价及自动化图像分析体系。
此次马欢团队发表于《Neuron》的研究，再次体现了这一类人源神经元模型在疾病机制验证、关键靶点研究以及潜在干预策略评价中的应用价值。
从一项合作，到一个新的研究范式
此次《Neuron》研究将X染色体相关调控、外周miRNA、血脑信号传递、神经元线粒体功能以及女性认知衰老连接在同一条机制链上，为理解女性健康—生存悖论和阿尔茨海默病女性易感性提供了新的研究视角。
而Ecyton人源正常及AD患者来源BFCN模型的参与，也体现了一个越来越明确的发展趋势：随着真实年龄和疾病表型的人源神经细胞模型、自动化表型分析、类器官/脑芯片以及AI数据分析技术进一步融合，有望进一步推动神经退行性疾病研究从机制发现走向靶点验证、药物筛选和临床转化。
活得更久，是寿命科学的目标；活得更健康，则是健康衰老研究真正需要回答的问题。而女性中年期，或许正是这一过程可以被更早识别、也更值得干预的关键窗口。
