2022年3月7日，英国牛津大学的Gwenaëlle Douaud 和 Stephen Smith教授领导的研究团队在《自然》杂志上发表了一篇研究报告，报告表明，在轻度感染COVID-19四个月后，51 至 81 岁的成年人灰质变薄，嗅觉区域的组织损伤迹象比感染前略多，病后执行功能下降变快。这些大脑结构和认知变化如何影响罹患痴呆的风险是一个重要问题。
此前，研究人员通过分析供体康复后大脑的磁共振成像（MRI）和正电子发射型计算机断层显像（PET）数据，发现供体大脑中曾出现过短暂的脑血管损伤、大脑代谢不足、神经系统问题恶化以及认知受损现象。但这次分析缺乏感染COVID-19之前的大脑成像数据进行对比研究。
为了解决这一问题，Douaud教授借助英国生物库，确定51至 81岁的生物样本库供体，他们在第二次扫描前平均4.5个月检测出阳性，确定感染COVID-19。此次研究共收集384例对照和401例COVID-19 病例的结构、扩散加权和静息状态功能MRI扫描结果。后者COVID感染者中，有15人住院，其他人在家中恢复。研究人员根据年龄、性别、种族以及感染COVID 前后扫描的时间间隔将每个供体与未感染的对照组进行匹配，将感染者的变化率与匹配对照组的进行比较，分析大脑中与年龄相关的变化。
研究人员通过算法识别2000多种基于图像的表型(IDPs)变化。这些图像反映了目的区域的形状、大小和代谢活动，例如，壳核的体积或前扣带皮层的扩散指数。在计算感染引起的变化率时，研究人员在基线时评估了6300个非成像变量的影响，变量包括生活方式因素、家族健康史和 COVID-19 风险因素，如肥胖、血压、吸烟状况和糖尿病。这些因素没有明显影响大脑的纵向变化，表明COVID确实是罪魁祸首。
那么新冠病毒是如何改变大脑的呢？ 在2000多名国内感染者中，有65人在患病后大脑发生了变化。与对照组相比，跟新冠病毒相关性程度比较高的五个变化分别是：COVID患者全脑体积略有缩小；脑脊液体积增加；侧脑室扩大；额枕束的组织微结构受到损伤，该束与感染 COVID后改变的白质区域相连；眶额皮质、前扣带皮层、海马、海马旁回和杏仁核的扩散指数升高，这是组织损伤的表现。这些结构组成梨状网络，该网络在功能上连接到梨状皮层，梨状皮层可检测并区分气味。
嗅觉迟钝或完全丧失是早期 COVID 感染的明显迹象。 为了了解其他大脑变化是否能解释这一点，研究人员集中分析了297 种与气味相关的图像衍生表型。分析发现，感染导致其中68种表型发生改变。最明显的是在受感染的供体中眶额皮质变薄、梨状和嗅结节功能网络的五个区域扩散指数上升。由于鼻窦附近的那些微小区域在 MRI 图像中会失真，研究人员无法直接测量梨状皮质和嗅球的变化。
随后，研究人员追踪了供体感染COVID-19前后全脑皮质表面厚度和平均水扩散率的变化，然后将这些变化与对照组进行比较。同样，IDP 分析发现感染导致许多相同区域发生异常改变（见下图）。 总体而言，眶额皮质和海马旁回出现的异常变化相似度最 高。
圣路易斯华盛顿大学的Marcus Raichle教授指出，这项研究发现人体大脑内存在一种独特的结构，会选择性地受到 COVID-19的影响。在排除了 15 名病情严重的供体后，影像学异常依旧存在，且病情严重的供体脑萎缩和组织损伤情况比感染较轻的人更严重。
与对照组相比，COVID感染后感觉处理（眶额皮质和岛叶）、记忆（海马旁回和颞极）、执行功能（前扣带回）和语言处理（边缘上回，左）相关区域灰质变薄。 平均扩散率（衡量组织损伤的指标）在眶额皮质、岛叶、前扣带回和杏仁核（右）中上升。 相对来说，左脑的萎缩和组织损伤情况更严重。[Courtesy of Douaud et al., Nature, 2022.]
损伤程度到底如何呢？在 COVID 病例中，扩散率平均比对照组高 0.2% 到 2%。与老年人海马体每年收缩约 0.2-0.3%相比，研究人员认为这种损伤程度比较微弱。
那这对认知有影响吗？在感染前后，研究人员对供体分别进行了以下测试：Trail Making测试评估执行能力；数字符号、配对数字和正确回忆数字测试评估记忆能力；流体智力测试评估推理能力；配对卡方测试评估反应能力。在感染COVID之后，只有完成 Trail Making 任务 A 和 B 所需的时间与之前不同。供体完成任务 A 和任务 B 的时间分别增加了 8% 和 12%（如下图）。
Douaud 认为，由于三项记忆任务完成情况没有区别，Trail Making任务 A 和任务B测试所需时间增加反映了执行功能和反应能力较差，而不是记忆力。有趣的是，研究人员将任务B的时间延长与小脑Crus II区域的萎缩联系起来。虽然这种后脑结构主要控制平衡和运动功能，但研究人员认为小脑Crus II区域可能影响供体执行能力。
与对照组（蓝色）相比，从 COVID（橙色）中恢复的人在 Trail Making A（左）和 B（右）任务中连接数字和字母的时间（y 轴）增加到 35%。 病例/对照差异随着年龄的增长而变大。[Courtesy of Douaud et al., Nature, 2022.]
这些与感染COVID-19 相关的变化是否会增加患痴呆症的风险？ 这个问题Douaud教授及其同事并没有解决，但其他研究人员对感染COVID的重症患者进行了横断面研究，该研究分别在供体恢复后六个月和十二个月后进行。研究发现，在 Douaud 教授确定的一些相同区域发现了代谢减弱现象。
3 月 8 日发表在《JAMA Neurology》 上的一项纵向研究报告表明，研究人员在武汉追踪了1438 名60岁以上的成年人，他们在第 一波疫情期间因感染COVID-19住院。其中，260人病情严重，其他人病情稍轻。治愈者和 438 名未感染的配偶分别在出院 6 个月和 12 个月后接受了关于老年人认知衰退的问卷调查和认知状况电话访谈。 一年后，12% 的治愈者出现痴呆或轻度认知障碍，而对照组为 6%。 与对照组相比，重症患者在一年中出现进行性认知衰退的可能性是对照组的19倍；中度患者在康复后六个月中出现认知衰退的可能性要比对照组高 1.7 倍，但随后他们的认知能力趋于稳定。
虽然数据有些令人不安，但Glatzel教授认为没有必要恐慌。 他表示：总体而言，新冠病毒对大脑的影响十分微弱，没有大规模引发脑炎，也没有在新冠病毒感染后出现大量痴呆病例。使用标准技术检测发现供体在感染后几个月大脑情况可恢复到基线水平。之前的研究的确检测到脑损伤的血浆标志物升高，如神经丝光和胶质纤维酸性蛋白上调，以及在严重的COVID感染后Aβ下调、总tau和phosphotau-181上调。但这些情况在出院后六个月内全部恢复正常。
有趣的是，最近的一份报告表明10名60岁以下死于COVID-19 的患者皮质中出现弥漫性Aβ沉积物。与AD致病因素淀粉样蛋白斑块不同，这些斑块不与硫黄素-S 结合，研究人员在 5 名 66 岁以下死于急性呼吸窘迫综合征的患者身上发现了类似的沉积物。纽约威尔·康奈尔医学院的 Costantino Iadecola 教授认为这些沉积物不是 AD 中所见的淀粉样斑块。这些 Aβ 沉积物可能会变成真正的纤维状斑块，也可能仅是对伴随死亡的缺氧和心脏骤停的短暂反应。澳大利亚墨尔本大学的Colin Masters教授表示赞同，代谢旺盛的大脑区域，淀粉样前体蛋白(APP)十分活跃，特别容易受到缺氧损伤和痴呆症的影响。
在感染COVID-19之后，关于大脑健康的许多问题仍然存在。严重的脑萎缩是会逆转、停止还是长期持续？ 对此，研究人员还需要更多的研究加以验证。
宁波易赛腾生物科技有限公司 李福云编译
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Mild COVID Infection Can Shrink Brain, Speed Cognitive Decline | ALZFORUM
