阿尔茨海默症（AD）是一种以认知能力丧失为特征的神经退行性疾病。该病的发病机制十分复杂，发病过程涉及环节较多，现如今并没有很有效的治疗手段，市面上药物只是起着暂缓的效果。近二十年来，针对减缓阿尔茨海默病进展所开展学术研究和相关研究人员主要关注神经元间积累的淀粉样β斑块。数十项临床试验测试旨在开发出能去除或减少这些斑块的药物，但成功的案例却寥寥无几。
AD新疗法缺乏现象促使许多研究小组开始关注大脑中的非神经细胞，特别是被称为免疫细胞的小胶质细胞。这些细胞在发育和成熟的大脑中都至关重要，它们帮助塑造神经元，控制它们的通讯方式，监视脑内环境，并介导神经炎症。在正常人脑中，小胶质细胞通常处于稳定状态。但当它们被凋亡的神经元激活时，开始进入损伤反应模式，吞噬活性上调并释放促炎因子。一定的激活对于大脑通常是有益的，但基因突变或错误的细胞信号可能会使小胶质细胞的应激出错。
最近的全基因组关联研究(GWAS)指出在小胶质细胞中高表达的基因中与AD突变基因相关，提供了小胶质细胞与AD之间联系的强有力的证据。几项小鼠研究发现，位于淀粉样β斑块附近的小胶质细胞的外观和行为与位于远离斑块的小胶质细胞不同：研究人员将斑块附近的细胞称之为疾病相关状态—细胞核更小，表达更多的炎症和吞噬基因。这些小胶质细胞成为神经炎症的主要来源，如果不加以控制，可能使AD恶化。小胶质细胞表达的基因突变也可能增大导致阿尔茨海默病的风险。
对小鼠和人类的研究表明，小胶质细胞不同的激活状态和反应，在帕金森病、FTD、多发性硬化症、中风，甚至帕金森症中起到一定的作用。
数据表明利用小胶质细胞靶向治疗来治疗AD和其他神经退行性疾病的治疗方法很具市场潜力。例如，去年下半年，总部设在马萨诸塞州剑桥的初创公司Vigil Neuro获得了5000万美元的A轮资金，旨在用于开发减缓AD疾病进展的新型小胶质细胞靶向药物。Vigil Neuro公司研究发现将AD患者的小胶质细胞推向一种疾病相关状态，可以提高淀粉样β沉积的清除率，并最终减少神经炎症。该公司计划使用一种抗体来激活TREM2的先天免疫受体，该受体位于疾病相关小胶质细胞的表面，并刺激周围的小胶质细胞转化为疾病相关状态。该公司研发的抗体—VGL101，目前处于临床前阶段，但在猴子身上进行的初步试验显示出了较好结果。总部设在旧金山的Alector和Denali Therapeutics等更老牌的公司也在开发TREM2激动剂—AL002。并且Alector已经与制药巨头AbbVie合作，在第二阶段临床试验中测试他们的TREM2靶向分子。Denali和Takeda制药公司也正在研发小胶质靶向治疗的药物—DNL919，目前他们的药物处于早期人体实验阶段。
其他公司正在筛药以寻找更多的靶点。例如，除了过度激活外，小胶质细胞过度增殖似乎也会加重阿尔茨海默病。这一过程由受体CSF1R调控，研究表明，敲除小鼠体内编码受体的基因可以阻止小胶质细胞增殖。从药理上抑制CSF1R似乎也有类似的效果。Janssen制药公司的小分子抑制剂抑制了小胶质细胞的增殖，并缓解了小鼠疾病模型中的神经变性。目前，该公司正在进行一期试验，测试该分子在体内阻止CSF1R的效果。
CD33（Siglec-3）是小胶质细胞表面的跨膜唾液酸结合受体,含有与AD风险相关的基因变体，并与Aβ斑块负荷的更高水平相关。死后AD患者大脑的小胶质细胞上的CD33蛋白水平上调，高水平的CD33抑制小胶质细胞摄取和清除淀粉样β（Aβ）。Griciuc Ana【1】领导的团队研究发现敲除CD33可降低AD小鼠模型中的FA可溶性Aβ42水平和淀粉样斑块负荷，减轻神经退行性变，改善认知能力。Alector和AbbVie合作研发的AL003，正是将CD33作为治疗AD靶点，目前正处于第 一临床阶段。
RIPK1在人类AD大脑中由小胶质细胞高度表达。Dimitry Ofengeim【2】领导团队使用淀粉样前体蛋白（APP）/早老素1（PS1）转基因小鼠模型，发现通过药理学和遗传学手段抑制RIPK1，可降低淀粉样蛋白负荷、炎性细胞因子水平和记忆缺陷。此外，抑制RIPK1可导致小胶质细胞在体外增加Aβ的清除，并在体内减少中枢神经系统中的淀粉样斑块。这些数据表明，在AD早期,抑制RIPK1足以减少小胶质细胞介导的神经炎症，小胶质细胞反过来减少淀粉样斑块的形成并改善认知功能。Denali和Sanofi已经在开发抑制RIPK1的药物，目前处于早期临床实验阶段。
虽然阿尔茨海默病最受关注，但其他神经退行性疾病也备受关注。额颞叶痴呆(FTD)是一种以大脑额叶和颞叶萎缩为特征的疾病，由于患者有类似的认知问题，经常被误诊为AD。
FTD的关键遗传驱动因素之一是颗粒蛋白(GRN)基因的突变，该基因通常编码一种名为前颗粒蛋白的蛋白质。在健康人群中，前颗粒蛋白调节小胶质细胞的炎症活动；而在缺乏功能性前颗粒的人群中，细胞产生过量的细胞因子，并积累细胞废物。为了抵消前颗粒有缺陷或不足的影响，Alector目前正在进行一种提高前颗粒水平的单克隆抗体的第三阶段实验，为此，与Glaxo SmithK line公司建立为期两年的合作伙伴关系，进一步提炼抗体。Denali Therapeutics医疗公司与Takeda公司合作，开发一种重组前颗粒蛋白，旨在弥补FTD患者大脑中的缺陷。
帕金森氏病(PD)一直是研究人员开发小胶质靶向疗法的另一个主要焦点。帕金森病的特点是大脑中的蛋白质沉积—α-突触核蛋白，这导致其特征性的震颤和认知问题。帕金森病有几个遗传风险因素，其中之一为LRRK2基因的突变，LRRK2是一种编码蛋白激酶的基因。这种酶的过度活性突变可以增加α-突触核蛋白的产生，从而激活小胶质细胞并引发神经炎症。为了应对这一问题，Denali与Biogen合作开发了一种LRRK2抑制剂，目前正处于一期临床试验中。Biogen与Ionis制药公司合作开发一款针对LRRK2 mRNA的反义寡核苷酸药物。
图片来源于2021年10月1日发布于《The Scientist》上的《Microglia as Therapeutic Targets in Neurodegenerative Diseases》
针对神经退行性疾病的靶向疗法较多，但目前还没有研发出很有效的相关药物。其中主要原因之一是现阶段用于研究的模型与人体内环境有较大差异。Ransohoff教授表示，在老鼠身上使用的许多认知和行为测试在人类身上并没有真正的相关性。小胶质细胞的转录图谱在小鼠和人类之间也不同，这可能限制了这些模型在药物开发中的应用。
iPSC诱导神经元出现为研究人员提供新的模型，因为iPSC快速增值的特点，可以为研究人员提供大量细胞模型，有利于研究，但该模型最 大缺点是所诱导细胞具有胚龄特征，对研究一些与年龄相关的疾病具有一定缺陷。
因此，为了弥补这一点，研究人员研发出直接诱导神经元模型。直接诱导神经元表现供体的年龄特征，并且转录组、表型特征与AD患者神经元特征较为匹配，是目前AD等神经退行性疾病较为理想的体外神经细胞模型。
易赛腾生物科技有限公司利用自身技术将供体的皮肤成纤维细胞直接转分化为神经细胞，该模型不仅具有一定的病龄特征，还具有10-14天即可获得、纯度可达到90%以上的特点，是研究相关疾病现阶段最合适的体外细胞模型。
宁波易赛腾生物科技有限公司 龙珠编译
【参考文献】
1、 Griciuc Ana,Federico Anthony N,Natasan Jeyashree et al. Gene therapy for Alzheimer's disease targeting CD33 reduces amyloid beta accumulation and neuroinflammation.[J] .Hum Mol Genet, 2020, 29: 2920-2935.
2、 Ofengeim,D.,Mazzitelli,S.,Ito,Y.,DeWitt,J.P.,Mifflin,L.,Zou,C.,Yuan,J.(2017).RIPK1mediates a disease-associated microglial response in Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(41), E8788–E8797.
原文链接：
