圣路易斯华盛顿大学医学院Randall Bateman 和Eric McDade 于3月11日在《Nature Medicine》杂志上发表的一项研究表明，阿尔茨海默症（AD）患者脑内磷酸化Tau蛋白随着时间推移而变化，反映了疾病恶化的不同阶段。
科学家分析了携带家族性AD突变基因人群的脑脊液中Tau蛋白亚型和总Tau蛋白的变化。随着疾病发展，与新陈代谢、脑萎缩、淀粉样斑块的成像标记物相关联的不同形式p-tau将变得可测。研究人员将病变分为三个阶段，每个阶段伴随着脑脊液中Tau亚型和总Tau的变化。第 一阶段，脑脊液中可溶性的p-tau217和p-tau181随脑淀粉样变性而同时升高。第二阶段，脑脊液p-tau205上调伴随着大脑新陈代谢缓慢和脑萎缩。第三阶段，脑脊液总Tau蛋白水平激增。此时，缠结形成、认知功能开始下降。
该研究结果对于临床试验具有重大意义—即可通过检测可溶的tau生物标记物来判断疾病所处阶段、进而预测病情进展，开发出针对Tau的治疗方法。
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Barthélemy研究团队在《Nature Medicine》上发表的研究（Courtesy of Barthélemy et al., Nature Medicine.）表明，脑脊液tau的变化表明该分子在AD发病的不同阶段有不同的反应：淀粉样变性、神经元功能障碍和神经变性。这些数据支持一种观点，即磷酸化的Tau是对大脑中Aß积聚的回应。
在此前的研究中，研究人员将tau分为两种可溶性蛋白：P-Tau和总Tau。2016年8月一项研究表明，在ATN（淀粉样蛋白/神经原纤维缠结/神经退行性变）不同阶段中，p-tau和tau PET信号被作为神经纤维缠结的标志物，总tau蛋白和萎缩是神经变性的标志物。
然而，最近数据对这个观点提出了质疑。一些关于AD患者的研究发现脑脊液p-tau和缠结几乎没有关系（Mattsson et al., 2017; La Joie et al., 2018 ）。
为了分析脑脊液tau与阿尔茨海默症的病理关系，Barthélemy团队分析了370名来自遗传性阿尔茨海默病网络(DIAN)供体的纵向脑脊液样本。在这项研究队列中，152人为家族性AD突变基因的隐性携带者，77人是显性携带者，141人是无携带者。
研究人员使用质谱法测量了几种特殊p-tau亚型。脑脊液p-tau217首先上调，比预计发病早21年。接下来是p-tau181，比预计发病早19年。以上两者都与淀粉样变性同时发生。其中p-tau217与斑块的关系最密切。相比于商业Elecsys测试中p-tau181和总tau，研究人员们发现p-tau217是脑淀粉样变性的一个更敏感的指标。
脑脊液p-tau205则在估计发病年份前13年就开始上调，它与大脑代谢减弱、脑萎缩密度有关。而在预计发病年份17年前，总tau就开始缓慢增长。因此Bateman提出，当神经元的突触开始丢失和退化时，P-tau205蛋白和总tau蛋白可以同时作为AD第二阶段标记物。
第三阶段通过在遗传性阿尔茨海默病网络参与者中对氟他西平的检测，对阳性tau PET信号定量分析，发现脑脊液总tau与p-tau205、边缘和后部皮质tau PET信号呈正相关。相反，脑脊液p-tau217和p-tau181会随着缠结的积累而下调。通过PET检测tau蛋白水平变化，发现此阶段存在大量的缠结。
综上，这些发现表明了脑脊液磷酸化tau代表缠结和脑脊液总tau代表神经死亡的观点是错的。因此人们需要重新审视其中一些假设，并去完善ATN框架。
为了研究以上这些发现是否适用于散发性AD，作者们分析华盛顿大学102人的横断面数据：39人淀粉样蛋白阴性，18人淀粉样蛋白阳性但无症状，45人淀粉样蛋白阳性且有症状。得出关于脑脊液中tau相似的结论：当淀粉样变性出现时，p-tau181和p-tau217开始上调，而p-tau和总tau是疾病晚期的标志物。然而，与遗传性阿尔茨海默病网络参与者结果相比，散发性AD人群的p-tau蛋白和总tau蛋白含量较低。这表明在将遗传性阿尔茨海默病网络人群的研究结果推广到更常见的散发性AD疾病时仍然要谨慎。
以上研究结果表明，淀粉样变性直接导致了tau磷酸化，没有任何时间上的滞后，研究人员认为这代表了对淀粉样斑块的生理适应性反应，即斑块聚集在细胞间隙，破坏轴突。可能会刺激taul磷酸化,导致分子从微管中分离。而微管破裂，导致受损轴突收缩。之后，神经元可能会绕过斑块，向新的方向延伸轴突。Maia团队在2013年发表的研究表明，在淀粉样变性的动物模型中，没有任何神经原纤维缠结，tau的产量也会增加。为了证实此猜测，贝特曼和他的同事在此前研究中发现，淀粉样斑块刺激AD大脑中的神经元从而使tau总量增加一倍。
然而， tau缠结在一起，这种适应性反应以失败告终。这也解释了为什么随着缠结的形成，ptau181和p-tau217开始下调。
因此，从某种意义上讲，脑脊液磷酸化tau蛋白是淀粉样蛋白的标志物。降低Aβ毒性的抗淀粉样蛋白治疗将抑制p-tau217和p-tau181，而这些标记物可以成为提供药物疗效的指示物。
问题仍然存在，脑脊液中的p-tau亚型在多大程度上反映了tau的大脑病理？以及抗tau治疗会对这些可溶性亚型产生什么影响呢？这些问题有待研究。对于第 一个问题，Bateman领导的团队正在分析死后脑组织中磷酸化的tau类型，并与脑脊液水平的关联。而对于第二个问题，他们将在DIAN-TU试验的抗淀粉样蛋白和未来的抗tau抗体组中测量脑脊液tau的变化。
瑞典隆德大学的Niklas Mattsson指出：目前弄清可溶性tau蛋白亚型变化是否会导致tau聚集也很重要。如果是，这将表明抗tau疗法在疾病的早期阶段可能是有保护作用的。在去年的阿尔茨海默病协会国际会议上，Mattsson提出了类似于华盛顿大学研究小组的数据，将磷酸化tau与淀粉样蛋白联系起来，但不与缠结联系起来。根据Mattsson团队来自散发性阿尔茨海默病患者、MAPT突变患者和转基因AD小鼠的新研究结果，这些结果与Barthélemy等人的发现非常一致。
如果跟疾病相关的tau亚型被证明是有害的，在知道特定的tau磷酸化位点参与了对淀粉样蛋白的反应情况下，将促使研究人员开发针对p-tau181和p-tau217的抑制剂。
Madolyn Bowman Rogers表示，与检测一个磷酸化tau蛋白相比，检测多个磷酸化tau亚型能更好的判断患者疾病所处阶段以及病情发展情况。这也意味着关于脑脊液tau磷酸化与AD患者脑内病理的关联仍需要继续深入研究。
宁波易赛腾生物科技有限公司 龙珠编译
原文链接：
Different CSF Phospho-Taus Match Distinct Changes in Brain Pathology | ALZFORUM
