10月18-21日由阿尔兹海默症协会举办的关于ApoE和免疫的网络会议上，学者们重点讨论了ApoE作为主要的风险因素在晚发型阿尔兹海默症中阻止胶质细胞中的脂质代谢，导致β-淀粉样蛋白的产生及斑块沉积的相关研究结果。他们的报告提出携带ApoE4的星形胶质细胞和小胶质细胞脂质降解功能失调（降解十分缓慢），比携带ApoE3的胶质细胞炎症更严重。更重要的是，ApoE4和胆固醇共同作用促使β-淀粉样蛋白快速产生，导致斑块沉积。这个发现提示提高脂质的代谢可能是一个治疗策略。
阿姆斯特丹Vrije大学的Betty Tijms教授对ApoE4这种等位基因在AD的发病过程中是如何改变脑脊液中组蛋白数量进行了深入研究。她发现ApoE4不仅加速淀粉样蛋白沉淀，而且会加速其他疾病的进程。瑞典哥德堡大学的Henrik Zetterbergi教授在会议上说：“ApoE4的影响比淀粉样蛋白的影响更大，且应早于淀粉样蛋白的影响，这个结果让人兴奋。”
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ApoE是一种载脂蛋白，主要作用是在细胞之间运送胆固醇和其他脂质。在大脑中，它主要是由星形胶质细胞和小胶质细胞产生。最近，纽约西奈山伊坎医的Julia TCW和Alison Goate教授研究发现，ApoE4等位基因编码的蛋白破环了人源的iPSC诱导星形胶质细胞和小胶质细胞的脂质平衡，在阻碍其运输的同时促进了脂质的产生，这种不平衡导致脂质在胶质细胞内积聚，并引发炎症。
那这种不平衡是否会影响胶质细胞对脑的损伤或其导致其他疾病相关的反应？为了解答以上疑问，佛罗里达州杰克逊维尔市梅约诊所的Na Wang和Guojun Bu教授给两个月龄敲入ApoE 小鼠喂食脱脂药物cuprizone四周，在一个月后检查大脑。敲入ApoE2等位基因的小鼠在小胶质细胞清理并分解髓磷脂方面表现效果最 好。相比之下，敲入ApoE4的小鼠清理并分解髓磷脂能力较差，其小胶质细胞很少被激活，表现为小胶质细胞个体小、数量少，Iba1的染色很淡，炎症因子表达很少。这些脆弱的小胶质细胞不能完全降解髓磷脂，而是将其存储为脂滴。敲入ApoE3的小鼠处于二者中间状态。以上结果再次证明了ApoE4基因型小胶质细胞脂质降解功能失调，无法有效缓解脂质堆积压力。
然而，并不是所有研究者都认同携带ApoE的神经细胞亚型之间有明显差异。南旧金山德纳利医疗小组的Gilbert di Paolo教授给三个月大的野生型小鼠注入脱脂药物cuprizone并进行了敲除ApoE等位基因的对比研究（他将敲除ApoE、敲入ApoE3和ApoE4的小鼠培养12周，然后对小鼠的现状进行研究）。Di Paolo教授研究发现，首先，这些敲入ApoE4基因小鼠的小胶质细胞由于无法清除恶化的髓磷脂，它们将多余的脂质以胆固醇形式储存在细胞内。其次，实验观察到同亚型之间脂质代谢的细微差别，敲入ApoE4的小胶质细胞积累的缩醛磷脂和神经酰胺比敲入ApoE3的小胶质细胞多，而敲入ApoE4的星形胶质细胞的鞘磷脂比敲入ApoE3的星形胶质细胞含量少。最后，他们怀疑小胶质细胞功能障碍可能是在淀粉样蛋白和Tau蛋白沉积之后出现的，而另一种可能是 ApoE4对脂质代谢的影响在人类细胞中比在老鼠大脑中更为明显。
那么ApoE亚型是如何影响胶质细胞降解淀粉样蛋白的呢？匹兹堡大学的Radosveta Koldamova教授将ApoE基因亚型与合成的Aβ42寡聚物注入到荧光标记小胶质细胞的转基因小鼠大脑中。与敲入ApoE4的小鼠相比，敲入ApoE3小鼠的小胶质细胞在24小时吞噬了近两倍的β-淀粉样蛋白。双光子显微镜观察结果显示，ApoE3会导致小胶质细胞吞噬β-淀粉样蛋白并且比ApoE4更严密的封装肽。敲入ApoE3的小胶质细胞比敲入ApoE4的小胶质细胞具有更强的转录激活活性。值得注意的是，在敲除TREM2的背景下，敲入ApoE3的小胶质细胞仍然可以对β-淀粉样蛋白做出反应，而敲入ApoE4的小胶质细胞则无反应。
Hao Wang和佛罗里达州克里普斯研究所的Scott Hansen合作培养野生型和敲除ApoE小鼠的神经元和星形胶质细胞，然后用超分辨率显微镜进行观察。研究人员将野生型星形胶质细胞的培养基添加到野生型神经元中，培养基中的ApoE和胆固醇一起护送β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP）进入神经元细胞膜中的脂质筏中。在那里，APP被β-和γ-分泌酶剪切产生β-淀粉样蛋白。ApoE4使脂质筏中的APP提高了将近一半，因此ApoE4的神经元比ApoE3的神经元产生β-淀粉样蛋白的能力更强。研究结果与之前的报告一致，相比ApoE3，ApoE4 增大β-淀粉样蛋白的产量(Jun 2018 news)。
另一方面，Hao Wang发现去除胆固醇或ApoE会使脂质筏中的APP的数量减少到几乎为零，这个结论几乎改变了AD的前期病理学研究结果。缺乏胆固醇的一岁3xTg小鼠几乎没有沉积斑块和tau磷酸化现象，这与含有胆固醇的同龄3xTg小鼠产生大量的沉积斑块和磷酸化tau形成鲜明对比(Wang et al.2021)。这些数据进一步证实了利用降低ApoE抑制AD的治疗策略。
会议上， Holtzman小组的Chao Wang和Thomas Mahan教授提供了更多的证据来支持以上理论。他们成功培育出条件APOE4敲入小鼠（当给tamoxifen时，其仅在星形胶质细胞内丧失ApoE表达），并将这种小鼠与APP/PS1模型小鼠杂交。当杂交小鼠四个月大时，科学家阻断了星形胶质细胞中ApoE的表达，并注入了甲氧西来来标记斑块。两个月后，他们发现大多数小鼠大脑区域的斑块缩小了一半左右，，阻断ApoE表达的杂交鼠新形成的斑块是仍然具有ApoE表达的小鼠的一半。杂交小鼠的星形胶质细胞和小胶质细胞吞噬的斑块几乎是对照组的两倍。根据基因表达分析，这些吞噬性胶质细胞具有低反应性、低炎症的表型。
这些小鼠和细胞模型的研究数据结果是否适用对于人脑？对此，Brandon Ebright教授与洛杉矶南加州大学Hussein Yassine教授合作分析了21个患AD死者大脑的脂质变化，并对照分析了21个同龄死者大脑内脂质情况。他们发现ApoE4 AD大脑比ApoE3AD大脑中含有更多的促炎脂质，如前列腺素-D2和白细胞B4，并且两者含量都高于健康标准值。但奇怪的是，ApoE4AD大脑中还含有许多的脂质介质，如脂质毒素和resolvins，这有助于缓解炎症。Ebright教授表示，这些数据共同表明ApoE4会加剧AD大脑中的炎症反应。
那么是否有办法恢复胶质细胞中脂质代谢呢？Goate研究小组的Anna Podlesny-Drabiniok教授提供了一个方法。她用来自ApoE3/3 和4/4供体的iPSC来制备小胶质细胞，发现激活小胶质细胞肝X受体(LXRs)的小分子能增加胆固醇的流出，并恢复ApoE4小胶质细胞的溶酶体功能。
动物模型研究证明，ApoE4的影响是普遍的，不仅改变了淀粉样蛋白、脂质和炎症，还包括磷酸化Tau蛋白。为了弄清ApoE4在AD的发病过程中的影响，Tijms教授进行了（ANDI）脑脊液cross-sectional proteomic data分析，包括126个ApoE4携带者的淀粉样阳性样品和67个非ApoE4携带者淀粉样阳性样品，对照为60个淀粉样沉淀阴性、认知健康的非携带者样品。Tijms教授在按疾病阶段对数据进行分析时，她发现ApoE3 和ApoE4携带者的蛋白特征随着各自的阿尔兹海默症的发展而有所不同。处于临床前ApoE4携带者表达了许多损伤标记物，但炎症和补体蛋白的含量低于对照组。随着疾病恶化，补体和炎症蛋白达到控制线，突触信号传导减弱以及细胞粘附蛋白表达下降。Tijms教授认为这可能与基底胆碱能神经元损伤有关。当ApoE3携带者开始出现早期临床症状时，突触信号传导减弱、细胞粘附蛋白减少。随着他们形成前体细胞，损伤标记物和补体开始出现。在痴呆阶段，与ApoE4的携带者不同，ApoE3的携带者的炎症标记会增多。
Tijms教授指出ApoE4等位基因加速了AD的发病，一半的ApoE4携带者在60岁之前成为淀粉样蛋白阳性患者。Tijms教授表示将继续分析（ADNI）脑脊液样本的脂质，从而确定ApoE基因型和疾病进展之间的联系。
也许基于脂质的ApoE研究将会成为未来的浪潮。
宁波易赛腾生物科技有限公司 李福云编译
原文链接：
Do Lipids Lubricate ApoE's Part in Alzheimer Mechanisms? | ALZFORUM
