纽约威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)Li Gan教授领导的团队于12月1日在《科学转化医学》上发表的一项研究表明，TREM2可能会使阿尔茨海默病患者的小胶质细胞亚群往促炎方向发展。在那些死于AD的患者中，AD风险突变基因携带者比非携带者具有更多促炎倾向的小胶质细胞。
科研人员将人类基因TREM2敲入小鼠中进行研究，得出了类似的结论。研究发现，在表达单拷贝R47H突变体的tau蛋白病小鼠中，促炎性小胶质细胞扩增并且记忆缺陷恶化。而值得注意的是，TREM2风险变量只会使雌性小鼠情况加重。科学家们认为这种变异的危害很大程度上与Akt的下游激活有关，并能够通过用小分子阻断激酶来阻止这种有害影响。总之，他们的研究结果描绘了一副复杂的、性别特异性画面，展示了TREM2如何影响小胶质细胞功能和疾病。
Alzforum在2019年7月一场重要会议上介绍了他们团队关于TREM2的研究结果。当时，Gan分享了TREM2基因敲入小鼠的初步发现，该小鼠表达了普通（TREM2-CV）或风险变体（TREM2-R47H）的单拷贝，并与野生型或P301S tau背景小鼠杂交。Gan报告说，在雌性小鼠中，R47H突变体的单个拷贝的表达促进了一些疾病相关小胶质细胞（DAM）特征基因的小胶质细胞亚群的扩增。R47H突变体同样加剧了雌性Tau蛋白病小鼠的记忆缺陷。奇怪的是，雄性tau蛋白病的小鼠具有相似数量的DAM样小胶质细胞和相似的记忆缺陷，无论它们表达哪种TREM2变体。
图1 DAM簇：在小鼠中，表达P301S tau和R47H TREM2的小胶质细胞（红色）将基因表达转向DAM（绿色）。[由Sayed等人提供，《科学转化医学》]
在这篇论文中，研究人员Faten-Sayed和Lay Kodama及其同事深入了他们在TREM2基因敲入小鼠中的小胶质细胞研究，并研究了R47H-TREM2如何影响AD患者的小胶质细胞。因为只有雌性小鼠受TREM2突变体表达的影响，研究人员将其用于小胶质细胞的单核转录组学研究。
他们从单独表达小鼠TREM2或R47H-TREM2突变体复制体的小鼠海马中分离出小胶质细胞，这两种背景均为野生型或P301S。他们检测到两种不同的小胶质细胞转录簇。虽然在所有四种基因型的小鼠中都发现了转录簇1，但转录簇2主要出现在tau蛋白病（P301S）小鼠中。第二个转录簇的特点是几个DAM基因上调，包括ApoE、Itgax、Lpl、Axl和Cst7，以及一组干扰素反应基因。在表达R47H-TREM2单拷贝的雌性tau蛋白病小鼠中，簇2 DAM基因上调更多（见图1）。
进一步的实验表明，在tau蛋白病环境中，R47H-TREM2突变体通过Nfkβ和Akt途径上调下游信号。特别是Akt的激活，引起了小胶质细胞的许多促炎症反应。事实上，用Akt抑制剂MK-2206对雌性R47H-TREM2 tau蛋白病小鼠进行慢性治疗，抑制小胶质细胞的DAM样炎症亚群表达，并保护了突触（见图2）。默克公司此前曾在癌症方面试验过MK-2206，但没有成功。
图2 Akt抑制：表达单拷贝R47H TREM2突变体的小鼠差异表达318个基因（右图）。用MK2206阻断Akt可以逆转这种基因表达模式。[由Sayed等人提供，《科学转化医学》]
总之，研究结果表明，R47H突变体不是简单地阻碍TREM2的功能，而是增强了特定的信号通路，从而增强了小胶质细胞亚群的破坏性促炎反应。
R47H突变体对人也有同样的作用吗？研究人员通过对46名死于AD的患者（包括24名R47H-TREM2携带者）的中额叶皮质组织进行单核RNA测序来解决这个问题。样本根据年龄、tau负荷以及患者的损伤程度进行匹配。来自263672个细胞核的数据描绘了大脑中主要细胞类型的簇。
首先，与小鼠实验不同，R47H突变体与男性和女性所有细胞类型的转录差异相关。科学家们统计了表达差异最 大的基因，性别差异最 大的是小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在20461个小胶质细胞核中，相比于男性，R47H突变体诱导更多的女性上调免疫激活途径，而抑制了女性的代谢途径。
研究人员确定了七个表达高水平小胶质细胞标志物的细胞转录簇。其中只有一个MG4转录簇在R47H载体中明显更高（见图3）。值得注意的是，在七个子集群中，MG4大部分与DAM特征非常相似。在MG4细胞中增加了多种免疫途径，包括通过Nfkß传递TNF-α信号，其他炎症反应途径和Akt激活。男性和女性R47H携带者的MG4数量略有增加，尽管具有统计学意义，但携带者和非携带者之间的MG4数量差异很小。Gan认为这种差异是有意义的，特别是所有样本都来自于死于AD的人。
图3 风险簇：在具有TREM2 R47H风险突变体的AD患者中，小胶质细胞簇MG4略大于具有普通变异体的患者。[由Sayed等人提供，《科学转化医学》]
这一发现提供了一个关于R47H-TREM2突变体如何影响AD患者小胶质细胞功能的尸检回顾。虽然该领域的主流观点认为R47H阻碍了TREM2的受体功能，但Gan的数据表明该突变体的作用更为复杂。TREM2既是Aβ和磷脂等配体的受体，也是从细胞表面脱落的配体。Gan认为，这种突变可能会对TREM2活动的这些方面产生不同的影响。
同样，先前的研究也发现，TREM2缺乏在淀粉样变和tau蛋白病模型中以及在疾病的不同阶段发挥不同的作用。
那么这种变突变在男性和女性身上的影响有什么不同？Gan指出，尤其是对于免疫细胞—小胶质细胞，男性和女性的转录反应不同，因此R47H-TREM2如何调节他们对不同损伤的反应，包括Aβ和tau积累，预计会有所不同。Gan的研究小组正在研究R47H如何以不同的方式影响两性的小胶质细胞功能，并寻找共同的效应，如加速激活Akt，因为这些可能指向共同的治疗策略。
宁波易赛腾生物科技有限公司 龙珠编译
原文链接：
TREM2 Risk Variant Eggs on Clique of Microglia in AD Brain | ALZFORUM
