在2022年1月12日的 《EMBO》杂志上，由慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的 Christian Haass 教授领导的研究团队报告称过度活化的小胶质细胞仍可能保护大脑。在缺乏颗粒蛋白前体(GRN)的小鼠中，敲除TREM2 可以缓解神经炎症，但溶酶体功能以及神经元突触损伤会恶化。
Haass 教授表示，溶酶体损伤在小胶质细胞过度活化之前产生。换句话说，小胶质细胞过度活化是机体为保护大脑免受溶酶体损伤影响产生的正常反应。如果确实是这样，增强溶酶体活性可能就是FTD的最 佳治疗策略。
比利时鲁汶大学的Philip Van Damme教授称：这项研究说明有效调节小胶质细胞十分复杂困难。其次，小胶质细胞功能障碍取决于环境、疾病种类和疾病阶段。更好地了解小胶质细胞的神经保护与神经毒性特性有助于设计治疗策略。
此前，Haass研究团队发现，缺少颗粒蛋白前体会激活小胶质细胞，增强它们的吞噬功能并分泌细胞因子，并损伤大脑(Apr 2019 conference news)。 这种表型与失去TREM2处于休眠状态的小胶质细胞情况正好相反 (May 2017 news)。
为了测试过度活化的小胶质细胞是否会导致FTD大脑的损伤，Haass 与慕尼黑大学的Anja Capell 和 Dominik Paquet教授合作，通过敲除小胶质细胞主要的调节因子TREM2来使细胞回到稳定状态。Anika Reifschneider 教授将敲除GRN基因的小鼠与敲除TREM2的小鼠进行杂交。TSPO PET 成像显示（见下图），敲除GRN的小胶质细胞由过度活化回到稳定状态。同样，通过敲除TREM2，敲除GRN的小鼠体内与疾病相关的小胶质细胞基因表达水平也恢复到稳定状态。
在前颗粒蛋白敲除小鼠大脑中（上），小胶质细胞“升温”（红色），而在 TREM2 敲除（中）中，它们“冷却”（蓝色）。 在双敲除（底部）中，小胶质细胞的活性与野生型水平（灰色）相似。[Courtesy of Reifschneider et al., The EMBO Journal.]
但研究人员发现，同时敲除GRN 和 TREM2基因的小鼠情况并不理想。它们的突触素和转运蛋白(VGAT) 低于 GRN和TREM2单敲除的小鼠，突触损伤程度较高，神经变性十分严重。在 14 个月大时，双基因敲除小鼠脑脊液中的神经丝轻链 (NfL)是GRN单敲除小鼠的三倍。
此外，脑葡萄糖代谢水平是大脑健康的另一个衡量标准，而双敲除小鼠与单敲除GRN的小鼠脑葡萄糖代谢水平都比较低下。且双敲除的小鼠也具有与敲除GRN小鼠相同的溶酶体缺陷，尽管许多溶酶体基因处于过表达状态，但脂褐质仍在积累(Jul 2017 news; Sep 2020 news)。
为了找出为什么双敲除小鼠与敲除GRN的小鼠的情况一样严重甚至更严重，研究人员对它们的大脑基因表达谱进行比较分析。研究发现，双敲除小鼠的神经炎症或突触修剪基因没有增加，表明这些症状没有特异性触发。其次，敲除GRN小鼠大脑中过度活化的小胶质细胞提供了一些防止神经变性的保护，这种保护在敲除TREM2的小鼠大脑中没有产生。波士顿布莱根妇女医院的 Oleg Butovsky 教授对该结果表示质疑，他指出脂质功能障碍和突触健康可能完全独立于 TREM2 和小胶质细胞过度活化。并且他建议通过抗体进一步激活小胶质细胞，来研究这是否能改善大脑功能。
新生成的抗体（品红色）结合在 TREM2 的Ig环上，阻断细胞内信号传导。[Courtesy of Reifschneider et al., The EMBO Journal.]
小鼠模型中的发现是否适用于人类细胞呢？Haass及其同事使用具有致病性 GRN突变患者的巨噬细胞以及敲除GRN的iPSC诱导小胶质细胞进行研究。南旧金山Denali Therapeutic的Kathryn Monroe教授及其同事发现了两种不同的抗体，它们阻断了细胞内 TREM2 信号传导并促进了其可溶性片段的脱落（见上图）。这两种细胞模型中的抗体与小鼠模型中敲除TREM2对小胶质细胞产生的影响相似。基因表达恢复到近乎稳定状态，但溶酶体功能障碍仍然存在。
Haass 教授指出，尽管开发实验中大多数抗体都会激活受体，并不适合治疗颗粒蛋白缺乏的 FTD，但这些抗体仍然是重要的研发方向。 (Mar 2020 news; Jun 2020 news).其次，通过降低 TREM2 信号传导的方法，研究人员现在可以解决新问题，特别是通过比较分别用激动剂和拮抗剂抗体治疗的小胶质细胞的基因表达谱发现，用拮抗性抗体处理的小胶质细胞可以恢复到稳态。
此前，Haass教授担心用 TREM2 抗体激活小胶质细胞可能会将它们困在过度活化的状态。这会使 TREM2 成为一个风险程度比较高的基因。但Haass教授说：“现在我们知道小胶质细胞可以来回切换。这对抗体治疗来说是个好消息。”
宁波易赛腾生物科技有限公司 李福云编译
原文链接：
In Frontotemporal Dementia Model, Do Riled-Up Microglia Help? | ALZFORUM
https://www.alzforum.org/news/research-news/frontotemporal-dementia-model-do-riled-microglia-help
