小胶质细胞在神经退行性疾病致病机制中发挥着举足轻重的作用，以至于它们转录组微弱的变化就可能增加罹患痴呆风险。为了了解遗传变异是如何改变小胶质细胞中的基因表达，以及这些变化如何影响患病风险，纽约西奈山伊坎医学院的Lot de Witte和 Towfique Raj教授领导的研究团队创建了同类研究中最 大的小胶质细胞基因组图谱（MiGA）。MiGA 于2022年1月6日在《Nature Genetics》上发表，该图谱样本取自尸检时100名脑供体的不同脑区，反映了小胶质细胞的基因表达情况。
波士顿儿童医院的Beth Stevens教授及其同事称这项工作十分有意义。MiGA 论文清楚地表明，高质量的数据集（尤其是与其他新数据集相结合）可以更好地解释小胶质细胞中的GWAS（Genome Wide Association Studies）基因座，从而更准确地识别风险基因和衡量小胶质细胞对疾病的特异性致病风险。其次，该图谱确定了小胶质细胞如何随年龄和疾病变化而变化，从而选定可能的风险基因。最重要的是，这项研究将USP6NL和P2RY12分别确定为阿尔茨海默病和帕金森病的基因罪魁祸首。这些发现支持一个观点，即神经退行性疾病随着小胶质细胞基因表达情况的变化而发展。
Alzforum 报道了去年夏天在阿尔茨海默协会国际会议（AAIC）和生物预印本（bioRxiv）上展示的大部分研究结果 (Aug 2021 conference news; de Paiva Lopes et al., 2020)。研究结果进一步确认了遗传变异与AD风险基因剪接变化的关联。
了解风险变异如何影响小胶质细胞中基因的表达十分具有挑战性。这项研究需要足够多供体的小胶质细胞样本来进行，而这些样本的供应十分有限。最初，研究人员采用来自髓系细胞的转录组数据或者使用从极少数人身上提取的小胶质细胞来进行研究(Aug 2019 news; Jun 2017 news; Nov 2019 news)。现在，研究人员正在增加样本数量，之前的一项研究分析了来自 141 名接受神经外科手术的供体112份组织样本的小胶质细胞转录组数据(Young et al., 2021)。
来自四个大脑区域的尸检组织用于分析小胶质细胞的大量转录组。 通过 QTL 和其他分析，MiGA 阐明了遗传变异如何影响小胶质细胞中的基因表达，以及这与疾病风险之间的关系。[Courtesy of Katia de Paiva Lopes et al., Nature Genetics, 2022.]
MiGA 进一步加大了样本数量， Katia de Paiva Lopes、Gijsje Snijders 和Jack Humphrey教授及其同事调查了来自100名供体中255个组织样本的小胶质细胞转录组，这些供体的范围包括从没有神经系统疾病迹象的正常人到患有AD、PD和其他脑部疾病的患者。小胶质细胞来自四个区域：皮质中的额内侧回、颞上回、丘脑和脑室下区。如前所述，研究人员检测到近 1700 个基因随着年龄的增长而改变表达，包括那些参与脂质代谢和免疫反应的基因，一少部分基因在大脑的不同区域存在表达差异，但该研究未检测到在两性之间存在明显表达差异的基因。
麻省理工学院的 Matheus Victor和 Li-Huei Tsai教授指出：“他们的数据说明了受衰老影响最 大的基因通路（genetic pathway）影响了脂质自稳。”
随后，研究人员分析了数量性状基因座(QTL)，包括那些改变附近基因表达(eQTL)或剪接(sQTL) 的基因座，作者分别称之为eGenes 和sGenes。利用现有统计技术，整合了对四个大脑区域的样本数据分析结果。科学家们发现了3,611个eGene和4,61个sGene。科学家们将这批 QTL 与针对各种疾病的GWAS进行比对，确定了两者重叠的位置，发现了15个MiGA QTL。这些 QTL影响了与10个AD风险基因的表达和剪接。
通过对比QTL的遗传位置与 GWAS 多态性的关系，并加以运用其它基因组研究方法，研究人员确定遗传变异与附近基因表达/作用之间存在因果联系。例如，他们确定在AD的ECHDC3的风险基因位点， USP6NL才是风险驱动基因，而非ECHDC3。USP6NL参与控制内吞作用的GTP酶激活蛋白的合成；与单核细胞相比，它在小胶质细胞中高度表达。同样，他们认为在MED12L风险基因位点，P2RY12基因才是引发PD风险的罪魁祸首。P2YR12 是一种P2Y代谢型G蛋白偶联嘌呤能受体，与其他脑细胞和髓样细胞类型相比，它在小胶质细胞中高度表达。P2RY12在迁移中起作用，而当小胶质细胞被激活时P2RY12的表达水平急剧下降。
此外，MiGA 揭示了一个与CD33基因中外显子2含量减少相关的 sQTL。该sQTL与CD33多态基因中导致AD 的风险基因共同遗传，在之前的研究中，后者被证明与单核细胞中的相同剪接偏差有关(Apr 2011 news)。最后，在与 AD 相关的多基因位点MS4A中出现了一批sQTL。特别是一个sQTL与MS4A6A基因中内含子的使用频率增加有关，该基因包含一个过早表达的多聚腺苷酸化位点，从而导致转录障碍。这些发现共同揭示了MS4A位点AD遗传风险的潜在机制。
宁波易赛腾生物科技有限公司 李福云编译
原文链接：
Mighty MiGA: Microglial Genomic Atlas Zeros in on Causal AD Risk Variants | ALZFORUM
