临床医生通常根据脑脊液中Aβ42的含量来衡量一个人患阿尔茨海默病的风险程度，但目前尚不清楚较短的肽片段在这方面会产生哪些影响。在2021年12月22日的《 Neurology》中，瑞典隆德大学Oskar Hansson教授领导的研究团队报告称，Aβ38含量高可以预防AD并减缓认知能力下降。根据集落刺激因子（CSF）磷酸化tau181/Aβ42比率，在确定患有早期阿尔茨海默病的患者中，CSF Aβ38含量较高的患者在简易精神状态检查（MMSE）中认知能力下降较慢，并且不太可能在四年后被诊断出患有老年痴呆症。而无论 APOE 基因型、疾病阶段、CSF Aβ42和p-tau181浓度如何，对该结果没有影响。 这一发现支持淀粉样蛋白假说，并推动开发γ-分泌酶调节剂，该调节剂限制 Aβ42 的产生，促进较短的肽片段产生。
慕尼黑德国神经退行性疾病中心的 Christian Haass教授写道：“尽管目前尚不清楚影响机制，但这是一个非常重要的发现，它将高含量的Aβ38与两个独立研究中认知能力减缓下降现象联系起来。”比利时鲁汶大学的 Lucia Chavez Guttierez教授表示：从临床角度出发，这项研究支持了一种假设，即较短的Aβ肽与较长的Aβ肽的比例较低，这在一定程度上增加了淀粉样蛋白毒性和致病性。
之前的研究发现，脑脊液中的Aβ42含量与大脑中的淀粉样斑块负荷相关(Nov 2021 conference news; Oct 2021 news)。由于粘性更强， Aβ42比短的Aβ肽（如 Aβ40 和 Aβ38）更容易缠结形成斑块，后者往往存在于可溶于大脑的间质液中。而在小鼠模型中，Aβ40 和 Aβ38 仅结合到由Aβ42缠结形成的斑块中(Jun 2021 news)。 鉴于Aβ肽之间的这种相互作用，研究人员想了解 Aβ38 浓度是如何与认知能力下降和 AD 患病风险相关的。
为了解决这个问题，Nicholas Cullen教授比较了CSFp-tau181/Aβ42 比率高于临床前AD临界值患者的CSF生物标志物、人口统计数据和简易智力状态检查量表（MMSE）数据。 在瑞典BioFINDER研究中338名和ADNI研究中318名符合条件的供体中，71 人表现出对记忆丧失的担忧，342 人患有轻度认知障碍，243 人被诊断出患有 AD 。
在控制年龄、性别、受教育年限、APOE4 基因型、临床诊断、 CSF Aβ42和p-tau181 浓度进行研究后，研究人员发现，在平均四年的随访中，较高的基线Aβ38含量与MMSE评分下降减缓相关（见下图）。
在 BioFINDER（蓝色）和 ADNI（红色）队列中，CSF Aβ38 浓度与单独调整人口统计（顶部）、人口统计和 CSF Aβ42（中间）或人口统计和 CSF p-tau181（底部）后 MMSE 的认知衰退较慢相关 [Courtesy of Cullen et al., Neurology, 2021.]。
Aβ38与认知能力下降减缓之间的这种相关性是如何产生的呢？澳大利亚墨尔本大学的Colin Masters教授表示：会不会是较高的Aβ38和Aβ42值是因为样本取自疾病较轻的供体。 换句话说，CSF Aβ38是否与Aβ42一样，只是反映了大脑中的淀粉样斑块负荷？对此，Hansson教授解释说：“Aβ38含量与认知能力下降之间的相关性与疾病程度和患者脑脊液中Aβ42含量无关。一个患者的 CSF Aβ38 含量越高，无论其 Aβ42含量如何，他们的临床恶化速度越慢。”
CSF Aβ38与AD患病风险之间有何关系？调整与认知能力下降之间的相关的CSF p-tau181后，Aβ38高的两个研究队列中的人在四年后的随访中被临床诊断为痴呆的可能性降低了 45%。仅调整人口统计数据或调整人口统计数据和Aβ42后，这种风险基本保持不变（见下图）。
在 BioFINDER（蓝色）和 ADNI（红色）中，在调整人口统计学数据和 CSF p-tau181（底部）后，高 CSF Aβ38 与较低的痴呆风险相关。 仅调整人口统计数据（顶部）或人口统计数据和 Aβ42（中间）后，相关性较弱。[Courtesy of Cullen et al., Neurology, 2021.]。
研究人员还研究了CSF Aβ40是如何产生影响的。与Aβ38一样，如果他们的基线 Aβ40存在水平较高，两个研究队列中的人下降速度较慢，并且不太可能患老年痴呆症。
总而言之，尽管患有AD病理学，但脑脊液中短 Aβ肽含量高的患者在一定程度上可以减缓认知能力下降。在药物研究上，作者认为γ-分泌酶调节剂将产生 Aβ较长的肽片段转变为生成较短的肽片段上。伦敦痴呆症研究所的 Bart de Strooper 教授对此表示赞同，他表示：虽然不排除 Aβ38 具有直接保护作用，但更准确的解释是 Aβ38 水平的增加反映了γ-分泌酶导致长 Aβ42以及更长的肽减少。
γ-分泌酶调节剂 (GSM) 可以将产生Aβ42 转移到产生Aβ38，同时保持 Aβ 的总量稳定，完全避免抑制酶的脱靶效应(Aug 2013 news; Sep 2011 news; Apr 2011 conference news)。 据报道，虽然有些抑制酶在健康成人中是安全的，但由于没有一个实验达到第Ⅲ阶段，它们的功效目前尚不完全清楚(Jun 2019 news)。
例如，辉瑞的 GSM PF-06648671 将生产较长的Aβ肽转变为产生较短的Aβ肽，并且该过程在多项Ⅰ期研究中被证明是安全的(Ahn et al., 2020)。 不过，意大利卡塔尼亚大学的Agata Copani教授指出，增加较短 Aβ肽片段的数量存在不确定性。 增加易聚集肽的浓度，如 Aβ37 和 Aβ38，可能有利于它们的自组装，产生不可预测的结果。 因此辉瑞在 2018 年放弃神经病学研究时停止了其 GSM 的临床开发。但研究人员认为这些调节剂值得更多关注。 Haass 教授也表示非常希望二十五年精彩的γ-分泌酶研究不会被遗忘，而是继续研究给其带来新的生命力。
宁波易赛腾生物科技有限公司 李福云编译
原文链接：
Does More Aβ38 Mean Less Cognitive Decline in Alzheimer’s? | ALZFORUM
https://www.alzforum.org/news/research-news/does-more-av38-mean-less-cognitive-decline-alzheimers
