2021年12月16日发表在《Nature Neuroscience》上的一篇论文中，佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所的Long-Jun Wu 教授领导的研究团队报告称，TREM2促进了小胶质细胞对TDP-43的反应。在没有受体的情况下，小胶质细胞无法进行吞噬，TDP-43 聚集加剧进一步产生运动障碍，最终会导致死亡。 更重要的是，研究人员发现，在细胞培养、小鼠模型甚至死于 ALS 的人体中，TREM2与细胞外TDP-43结合，小胶质细胞使用 TREM2 来感知TDP-43病理学，小胶质细胞受体的突变可能会降低这种功能以及减弱神经保护作用。
TREM2被称为恶作剧型传感器，它引发小胶质细胞对 Aβ、tau蛋白和其他神经元损伤标志物的反应。TREM2中R47H变体增加个体患 AD 的风险，使小胶质细胞成为AD发病机制的核心参与者。小胶质细胞与其他神经退行性疾病也密切相关，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆 （FTD）。TDP-43是ALS神经病理学的主要致病因素之一，研究发现在细胞模型、小鼠模型以及死于 ALS 的人体中，TREM2与细胞外的TDP-43相结合。
Manling Xie和Yong Liu教授及其同事深入研究了TREM2如何影响小胶质细胞对 TDP-43的反应。实验中，研究人员给新生小鼠注射了一种表达野生型人类TDP-43的腺相关病毒（AAV）。过表达AAV产生的人源蛋白质迅速推动了TDP-43核和细胞质内含物的形成。这些小鼠在2 周大时，倒挂时会紧握后肢，这是运动神经元持续退化的标志。在 5 周大时，它们的运动皮层中丧失了大约四分之一的神经元。在10周大时，发现这些小鼠很难平衡。 大约70%的小鼠在最初的2个月内存活了下来，许多幸存的小鼠在成年后恢复了部分运动功能。而敲除TREM2的小鼠有更多的 TDP-43 病理，幼年时出现运动障碍，并失去更多的神经元，退化表型也变得越来越快，只有大约 25% 的小鼠在最初的 2 个月中幸存下来，且他们的身体持续受损。同时Long-Jun Wu教授指出，在没有 TDP-43 过度表达的情况下，与野生型小鼠相比，TREM2 敲除不会出现行为或运动障碍以及其他任何健康问题。
研究人员怀疑低于标准的小胶质细胞反应是TREM2基因敲除的小鼠中导致严重疾病的主要原因，对此，科学家们仔细研究了小胶质细胞如何对 TDP-43做出反应。 在野生型小鼠中，TREM2激活小胶质细胞进行反应，其特征是 IBA1、CD206、CD11c、F4-80 和转化生长因子-β (TGFβ) 表达水平上调，CX3CR1 表达水平下调。 在敲除TREM2的小鼠中，细胞保持稳态。 更重要的是，研究人员发现，虽然野生型小鼠中的小胶质细胞很容易吞噬 TDP-43 聚集体，但敲除TREM2 基因的小胶质细胞对TDP-43 聚集体的吞噬能力低下，实验小鼠体内TDP-43 积累的程度较高（如下图）。
在过表达人 TDP-43 的野生型小鼠（左）中，小胶质细胞表达 Iba1（红色）并内化 TDP-43（绿色）。 在 TREM2 敲除（右）中，小胶质细胞表达较少的 Iba1 并且不摄取蛋白质。[Courtesy of Xie et al., Nature Neuroscience, 2021.]
小胶质细胞通过何种通路应对 TDP-43 病理反应，以及 TREM2 如何参与该过程？ 之前的研究发现，充满 TDP-43 内含物的神经元会分解细胞外囊泡中功能失调的蛋白质，这些可以在 ALS 和 FTD 患者的脑脊液中检测到（Steinacker 等，2008）。 研究人员假设小胶质细胞可能会通过 TREM2 以某种方式感知这种细胞外的TDP-43。 为了解决这个问题，他们首先研究了 TREM2 是否与 TDP-43 相互作用。研究发现这两种蛋白质在以下几种情况下会结合在一起：人类 iPSC 诱导神经元中、在过表达人类 TDP-43 的小鼠中以及在表达 TDP-43 突变形式的 ALS 转基因小鼠模型中。 值得注意的是，研究人员还在ALS患者的脊髓裂解物中检测到 TDP-43 和 TREM2 复合物。
使用基于每种蛋白质结构特征的计算模拟，研究人员预测它们相互作用的方式是：TREM2 细胞外结构域锁定在 TDP-43 低复杂性结构域中的残基 333-402 上。这些发现提出了一种可能性，即小胶质细胞通过TREM2感知由患病神经元喷出的细胞外形式的TDP-43。TREM2 就会向小胶质细胞发出信号，并激活小胶质细胞。但TREM2 中的不同突变（包括与神经退行性疾病相关的突变）如何影响TDP-43的结合，还有待观察。
Chen和Colonn教授表示:这项研究开辟了一个令人兴奋的新领域，这对于后续研究十分重要。 然而，他们指出 TREM2 是否是 ALS 的风险基因仍有争议，并且在确实发现联系的研究中，是 R47H 变异增加了 ALS 风险，但当前研究中并没有发现TREM2 和 TDP-43相互作用中存在 R47 残基。 他们写道：“验证晶体结构相互作用的未来研究将十分重要。”
宁波易赛腾生物科技有限公司 李福云编译
原文链接：
TREM2 Latches Onto TDP-43, Spurs Neuroprotective Microglial Mop-Up? | ALZFORUM
