6 月14日，加州大学欧文分校的 Mathew Blurton-Jones教授领导的研究团队报告表明，在出生就缺乏小胶质细胞的淀粉样变性小鼠模型中发现淀粉样脑血管病（CAA）。这些小鼠的斑块大多是弥漫性的，而不是密集的核心斑块，并且这些斑块积聚在大脑的微小血管中。
研究结果显示，没有小胶质细胞，大脑内皮完整性就会下降，钙晶体在丘脑中积累，血管破裂。患该病的大多数动物在 6 个月大时死亡。将小胶质细胞注射到 2 个月大小鼠的大脑中后，几个月内小胶质细胞充满整个大脑，减轻了该症状。
研究人员通过消除小胶质细胞来研究小胶质细胞对淀粉样蛋白的影响。小胶质细胞需要CSF1R才能存活和增殖，研究人员通过给成年小鼠喂食集落刺激因子 1受体（CSF1R）抑制剂来消除小胶质细胞。实验发现，这个过程会减少斑块、减缓神经退行性变并改善认知，但血管斑块生成和神经突触营养不良情况出现恶化。奇怪的是，阻断 CSF1R 对小鼠寿命没有影响，这可能是因为抑制剂没有完全抑制小胶质细胞，或者是因为它们是在小鼠成年后给予的。
在 5xFAD 小鼠（左）的大脑中，小胶质细胞（绿色）围绕血管（红线）并扩散淀粉样蛋白沉积物以清除 Aβ 并将其包装成致密的核心斑块（灰色）。 当大脑没有小胶质细胞时（右），它会积聚弥漫性淀粉样斑块（灰色波浪线）、脑淀粉样血管病（灰色分支）、脑出血（红色斑点）和钙沉积物（白色）。[Courtesy of Kiani Shabestari et al., Cell Reports, 2022.]
为了特异性地完全消除小胶质细胞， Sepideh Kiani Shabestari 教授及其同事转向缺乏FMS内含子驱动子的小鼠，这是 CSF1R 表达的主要影响因素。如果没有 FIRE，小鼠就不会产生小胶质细胞。这些小鼠的脑膜和血管周围巨噬细胞发育正常，在颈部淋巴结、脾脏和骨髓中携带正常的外周免疫细胞，寿命与野生型小鼠一样。
缺乏 FIRE 如何影响斑块病变？研究人员将 FIRE 小鼠与 5xFAD 转基因动物进行杂交，并分析了5 个月大小鼠后代的皮质、海马和丘脑组织。
共聚焦显微镜测量斑块负荷，并在提取后通过 ELISA 测量不溶性Aβ水平的结果显示，5xFAD-FIRE 小鼠的实质斑块与 5xFAD 小鼠一样多，但前者是弥漫性的，而后者有致密的核心（见下图）。这些杂交细胞具有四分之一的不溶性 Aβ40 和 Aβ42，内皮细胞周围的斑块数量是 5xFAD 小鼠的五倍。 作者解释，这是淀粉样蛋白在脉管系统周围积聚，而不是被小胶质细胞堆积成斑块。
5xFAD 小鼠（左）中的小胶质细胞（绿色）平铺海马组织，但在缺乏 FIRE 的 5xFAD 中不存在（中）。 虽然两者都有相似数量的淀粉样蛋白沉积物（白色），但 5xFAD 小鼠积累了致密的核心斑块（右上），而在 5xFAD-FIRE 小鼠中它们是弥漫性的（右下）。[Courtesy of Kiani Shabestari et al., Cell Reports, 2022.]
与 5xFAD 小鼠不同，5xFAD-FIRE 小鼠和没有淀粉样蛋白病的 FIRE 小鼠一样具有广泛的血管损伤，最明显的是在丘脑中爆发的大小出血。5xFAD-FIRE 小鼠的血管细胞、神经胶质和神经元的单核 RNA 测序确定了与小鼠内皮细胞和血脑屏障完整性相关的基因中存在许多转录变化；两个关键生长因子 PDGF-β 和 TGF-β 的表达下调。 这些蛋白质由小胶质细胞产生，支持周细胞和内皮细胞的生长和维持。作者表示，如果没有小胶质细胞，这些生长因子缺乏会导致脑血管障壁（BBB）分解。
有趣的是，PDGF-β 突变会导致钙晶体在丘脑中积累，引发原发性家族性脑钙化，这是一种帕金森样神经退行性疾病。在这种疾病的小鼠模型中，CSF1R 抑制剂加剧了大脑中血管钙化。5xFAD-FIRE 小鼠是否会发生类似的情况呢？Kiani Shabestari 用茜素红（一种沉淀游离钙的染料）和荧光利塞膦酸盐（一种结合钙晶体的骨质疏松症药物）标记脑切片。两种分子都显示钙沉积主要在 5xFAD-FIRE 而非 5xFAD 小鼠的丘脑中。
最引人注目的表型是早期死亡。 超过 70% 的 5xFAD-FIRE 小鼠在 6 个月时死亡，而 5xFAD 小鼠通常活到至少 15 个月大。为什么以前在给予 CSF1R 抑制剂的小鼠中没有看到这种早期死亡？ 研究人员认为，这是因为这种治疗不会耗尽所有的小胶质细胞。Blurton-Jones表示，不同之处可能在于 FIRE 小鼠从未有小胶质细胞，而 CSF1R 治疗的小鼠直到成年早期才有小胶质细胞。 Butovsky 教授认为，如果没有任何小胶质细胞来支持其他脑细胞，FIRE 小鼠的发育和功能可能会受到影响。
其他研究人员认为小鼠的早期死亡可能因为缺乏 CSF1R，它也由神经元表达并支持它们的生存。 华盛顿大学的 Dave Holtzman 和 Yang Shi 教授写道：FIRE 小鼠中的遗传 CSF1R 和小胶质细胞消融可能使它们容易出现故障，在诸如淀粉样斑块等病理挑战时，在没有小胶质细胞的情况下无法正确解决这些问题。
恢复 5xFAD-FIRE 小鼠的小胶质细胞能否预防病理并提高存活率？ Kiani Shabestari 教授用来自野生动物的小胶质细胞注射入 2 个月大小鼠的海马体和皮质。 2 个月时，5xFAD-FIRE 小鼠没有表现出脑出血或钙化的迹象。 3 个月后，小胶质细胞已将大脑重新填充到 5xFAD 动物的水平，移植的细胞比 5xFAD 对应的细胞具有更少、更粗的分支。
5 个月大时，接受移植小鼠的 CAA 更少，核心斑块更密集，并且没有脑出血或脑钙化。 重新填充的小胶质细胞表达 TGF-β 和 PDGF-β 并聚集在脉管系统附近，可能会聚集到 CAA。华盛顿大学的 Marco Colonna 和 Zhangying Cai教授称：CAA、脑钙化和脑出血都通过小胶质细胞移植得到了解决，这是非常了不起的结果。
事实上，Kiani Shabestari 教授在 5 例 CAA 患者的前额皮质组织中发现了钙化，但在 5 例 CAA 阴性病例中没有发现钙化，这表明这种现象也可能发生在 AD 大脑中。但患有 CAA比患有 AD 的患者微出血更严重、记忆力更差，并且会更早死亡。
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