2022年4月4日加州大学旧金山分校的Lea Grinberg和Thomas Neylan教授领导团队在JAMA Neurology发表研究报告表明阿尔茨海默病（AD）患者促清醒神经元（wake-promoting neurons）退化与其夜间睡眠时间延长呈正相关。而进行性核上性麻痹病(PSP)患者（一种tau蛋白病）因其保留了促清醒神经元从而导致睡眠障碍。与一直受到重视的促睡眠神经元在神经退行性疾病中发挥重要作用的理论不同，以上研究让科学家们意识到促清醒神经元在神经退行性疾病中也发挥着重要的作用。
斯坦福大学的Luis de Lecea教授和宾夕法尼亚大学费城分校的Sigrid Veasey教授均认为以上研究证实了神经退行性疾病会影响促清醒相关神经回路。同时Sigrid Veasey还希望了解神经退行性疾病引起的睡眠差异是由神经元活性的变化造成，而非神经元缺失造成。对于神经退行性疾病，目前大量的研究多关注于神经元缺失、神经元间的连通性丧失和神经元功能丧失带来的影响，忽略了功能障碍的重要作用。在一定条件下，神经元功能障碍可能会导致促清醒神经元过度活跃，而PSP可能就属于这一种情况。Luis de Lecea教授最近的研究结果提出和Sigrid Veasey教授一致的观点。该研究表明年老的小鼠有少而过度兴奋的促食欲素能（orexinerger）神经元，正是这些过渡兴奋的神经元造成了睡眠不足。
在AD早期，患者大脑皮层下的促进清醒神经元就逐渐开始出现退化。众所周知，大脑中蓝斑(LC)、下丘脑外侧区(LHA)和结节乳头核(TMN)这三个微小区域的神经元分别产生去甲肾上腺素、食欲素和组胺。这三者都能帮助人们保持清醒(如下图所示)。先前的一项尸检研究表明PSP患者这些区域神经元没有出现退化，而AD患者的这些区域神经元早期即出现了退化。
蓝斑(LC)、下丘脑外侧区(LHA)和结节乳头核(TMN)的神经元分别通过释放去甲肾上腺素、增食欲素和组胺来保持清醒。[Courtesy of Oh et al., JAMA Neurology, 2022.]
为了探究AD患者的嗜睡与神经元退化的关系，研究团队对10名AD患者和9名PSP患者的神经元数量进行了对比分析。研究团队尸检并统计了患者LC、LHA和TMN中总神经元和磷酸化有活性的tau神经元的数量，再追查患者死前3.5年左右晚上的总睡眠时间、清醒时间以及处于每个睡眠阶段时间的监测结果，并结合患者的年龄、性别、以及去世时间等因素进行了综合统计。令人吃惊的是，这一研究结果与两到五年前在相对较年轻的受试者中进行的睡眠研究结果保持一致。AD患者在这所有三个区域（LC、LHA和TMN）的促清醒神经元都比PSP患者少，而AD患者的平均睡眠时间比PSP患者多两个小时。
研究人员将患者睡眠数据和神经元数量利用基于PCA（principal component analysis）算法计算之后，呈现出了神经元缺失和睡眠失调之间的关系。总体上，AD患者拥有更少的促清醒神经元，因此他们躺在床上时醒着的时间也更少。
此外，该研究还发现tau蛋白紊乱会影响睡眠。在TMN中拥有更多磷酸化tau202的神经元的患者睡眠时间更长。这与先前的研究结果有一定一致性，即tau蛋白紊乱的老人在晚上和白天都需要更长的睡眠。
然而，AD患者及PSP患者在促清醒神经元磷酸化tau202积累以及神经元死亡的方式上有所不同。AD患者在TMN中的磷酸化tau神经元数量是PSP患者的2.5倍,而在LHA中却只达到PSP患者的1/2。AD患者TMN神经元数量比PSP患者的少，但AD患者有更多的磷酸化tau神经元，提示磷酸化tau蛋白可能是神经元的死亡原因。
为什么磷酸化的tau对AD中的TMN有毒害作用而对PSP中的TMN没有毒害作用呢？作者认为特定的神经元群体可能容易受到特定疾病的tau蛋白的攻击。AD中的tau结构多为三倍和四倍寡聚体，它们分别包含3至4个重复的微管结合结构域，而PSP中的tau结构仅由四倍体组成。
Sigrid Veasey同意作者淀粉样蛋白病理机制。在AD中，淀粉样蛋白可能诱发特异性tau变化，从而促进神经元功能减退和丧失。而在PSP中，tau存在不同的剪接形式，这可能增强它的活性并提供部分保护。波士顿哈佛医学院的Clifford Saper教授认为tau蛋白在不同的神经细胞群中积聚趋势导致了以上现象发生。在AD患者中，tau蛋白倾向于积聚在神经元中，如边缘系统、大脑皮层及其投射神经元，包括TMN和LC。在PSP患者中，tau蛋白更倾向于在脑干的神经胶质细胞中积聚，而非神经元，由此造成了以上差异。
综上所述，下丘脑外侧区拥有较少的促清醒神经元和较高的磷酸化tau202含量的人睡眠时间更长。研究团队通过研究这些神经元在AD患者睡眠失调中的作用，可使医生开出促清醒药物来缓解此类疾病，因为对AD患者来说，白天保持清醒才是重中之重。与以上观点相反，目前被批准用于治疗AD患者失眠的Suvorexant是一种阻断食欲素受体以减少清醒并促进睡眠的药物。
Saper教授认为这个研究还存在一定的缺陷，很难得出促清醒神经元的缺失导致了AD这一结论。因为这项研究没有测量患者白天的困倦程度，他认为后续可以在记录患者多天清醒-睡眠模式，并将研究时AD患者对照组从PSP患者改为普通对照。
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