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在阿尔茨海默病中,某些遗传变异的影响仅限于细胞亚型

浏览次数:267发布日期:2024-04-17 15:05

全基因组关联研究可以揭示变异与疾病的关联,但不能有效解释这些变异如何影响基因表达或病理情况的发生。在3月21日的《自然遗传学》杂志上,纽约哥伦比亚大学的Vilas Menon和Philip De Jager团队报道,许多遗传变异不仅影响某些类型的脑细胞的基因表达,而且还影响这些细胞中特定亚型的基因表达。他们在ROS/MAP纵向队列的424人中发现了8099个受此调控的基因。其中一些变异与阿尔茨海默氏症和帕金森病基因座重叠,提示它们可能调节病理情况的发生。其中有一种变异仅在小胶质细胞中上调APOE表达。与未携带者相比,携带者脑淀粉样血管病变更为严重,但斑块或缠结并未增多。

波士顿布里格姆妇女医院Oleg Butovsky教授评价称,这项研究提供了新的研究思路。香港科技大学卜国军教授赞同,认为这些关联研究为神经生物学家提供了新线索,可以使用动物、细胞或其他模型进行验证。

De Jager、Menon教授及其团队对来自英国和荷兰的两个脑库中192名成人的皮层组织进行单核RNA测序,确定了包含单核苷酸多态性(SNPs)的数量性状基因座(eQTL),这些多态性改变了7600个临近基因的表达。大约一半的所谓eGenes在八种脑细胞类型中的一种中特异性表达。那么,在特定亚型细胞是什么样的情况呢?

为了解开疑问, Fujita、Gao和Zeng教授分析了424名ROS/MAP供体的背外侧前额叶皮层组织全基因组测序和SnRNA-Seq数据。其中,认知正常者占三分之一,轻度认知障碍者占26%,痴呆症患者占40%。前额叶皮层细胞分7种类型和64种亚型。在细胞类型层面,研究人员确定了10,000个受eQTL影响的基因,即eGenes。其中,约50%基因的表达变化仅体现在一种细胞类型。在研究细胞亚型时,他们发现了8099个eGenes,其包括2000个在细胞类型层面并未发现的eGenes基因,这表明仅研究混合细胞样品的变化可能会遗漏功能影响的信息。作者总结说“对单样本进行更大量的细胞核测序可能比单纯增加样本量(participant)更重要。”

研究人员并未解释这些基因影响的模式,但研究了与阿尔茨海默病(AD)相关的候选基因,如APOE。虽然除内皮细胞外,所有细胞都表达该基因,但存在rs2288911这一SNP的小胶质细胞中特异地上调了该基因。SNP附近存在一个甲基化和乙酰化位点,分别是一个活跃的启动子和增强子,提示可以调节APOE的表达。结果还表明,尽管基因在多种细胞类型或亚型中表达,但某些遗传变异可能仅影响特定细胞(subset of cells)的基因表达。

Cells and eGenes. 兴奋性神经元(Exc)具有最多的eGenes,其次是抑制性神经元(Inh),再次是星形胶质细胞(Ast)、少突胶质细胞(Oli)、少突胶质祖细胞(OPCs)、小胶质细胞(Mic),最后是内皮细胞(End)。 [Courtesy of Fujita et al., Nature Genetics, 2024.]

此前, GWAS已将rs2288911标记为与AD风险增加有关。SNP可能通过提高微小出血风险参与AD的发病。 rs2288911携带者脑淀粉样血管病(CAA)更严重,但不影响斑块和缠结程度。Bu教授指出:“小胶质细胞ApoE基因型在CAA发展中可能起很关键的作用” ,但rs2288911携带者脑淀粉样血管病与APOE4无关(APOE4是一种增加淀粉样蛋白沉积的等位基因)。据此,rs2288911可能有助于在抗淀粉样免疫治疗试验中,对存在淀粉样蛋白相关成像异常风险的人群进行分组/分类。

其他SNP更具选择性,仅影响单一细胞亚型的表达。GWAS发现,TMEM106B内含子SNP的主要等位基因rs5011436与AD相关。该SNP不仅控制单个eGene,还调控以转录因子Cux2表达为特征的一整类兴奋性神经元亚型,这表明这些神经元可能位于大脑上层。rs5011436的主要等位基因减少了兴奋性神经元数量,同时增加TMEM106B的表达。这种溶酶体蛋白表达过多会导致溶酶体肿胀、功能障碍,引发额颞部痴呆。这种精细控制表明SNP影响AD患病风险。

Risk eGenes? AD(左)和PD(右)的GWAS SNPs与特定的eGenes共定位(co-localize)。它们的表达(红色标尺)随细胞类型(顶部颜色编码,底部标记)而异,其中小胶质细胞(紫色)在AD中受影响的基因最多,而神经元(绿色)在PD中受影响最多。 [Courtesy of Fujita et al., Nature Genetics, 2024.]

这些eGenes可能与已知AD风险基因重合吗?研究人员将eGenes与已知AD和痴呆症的GWAS进行比较。他们测试的20个AD基因座映射到21个不同eGenes上,这些eGenes在包括小胶质细胞中的Bin1、Picalm和CDAP2在内的各种细胞类型中表达(上图)。这些细胞中有最多的eGenes,再次暗示它们与AD有关。PD的GWAS数据重复该分析,有11个PD基因座映射到13个eGenes(上图)。其中许多在兴奋性神经元中表达,表明这些细胞在PD中特别容易受损。

以上研究结果表明,将基因变异的功能影响拓展至细胞亚型层面具有非常重要的意义。

 

宁波易赛腾生物科技有限公司  李福云编译

原文链接:

https://www.alzforum.org/news/research-news/ad-effects-some-genetic-variants-limited-cell-subtypes